Hépatotoxicité : Physiopathologie

JP Vinel

La toxicité hépatique des médicaments est la cause principale d'insuffisance hépatique aiguë et de retrait de médicaments en cours de développement. Elle ne représente que 3% des effets indésirables des médicaments mais 14% de la mortalité qui leur est imputable.

Ces dernières années, de grands progrès ont été faits dans la compréhension des mécanismes des ces accidents.

1 - Types d'hépatotoxicité :

Les hépatotoxiques vrais, dont les manifestations sont reproductibles chez l'animal et doses dépendantes, sont peu nombreux et rapidement identifiés.
La plupart des accidents d'hépatotoxicité sont en fait idiosyncratiques, de type allergique ou non, liés à l'association de facteurs génétiques (sexe, polymorphisme génétique) et environnementaux tels la consommation d'alcool ou d'autres médicaments. 

2 - Mécanismes de l'hépatotoxicité :

a - formation de métabolites réactifs :

La molécule mère ou plus souvent un métabolite peut occasionner des lésions soit directement, soit par l'activation du système immunitaire.

Des métabolites réactifs formés lors de la transformation des médicaments dans l'hépatocyte peuvent interagir directement sur les protéines, les lipides ou les acides nucléiques pour initier des réactions telles le stress oxydatif, ou la péroxydation lipidique, qui conduisent à la mort cellulaire par nécrose ou apoptose.

b - activation du système immunitaire :

Un deuxième mécanisme repose sur l'activation du système immunitaire après formation d'haptènes. Ces néoantigènes déclenchent l'activation des cellules T auxiliaires qui, par la production de cytokines, activent les lymphocytes T cytotoxiques, les cellules Natural Killer et les lymphocytes B, producteurs d'anticorps. Néanmoins, tous les haptènes ne provoquent pas de lésions hépatocytaires, ce qui suggère que d'autres facteurs sensibilisants doivent jour un rôle : infection, syndrome inflammatoire, lésion hépatique pré-existante...

Les néoantigènes peuvent encore induire la formation d'autoanticorps dirigés contre différentes formes de cytochrome P450, comme par exemple, les autoanticorps anti- CYP2E1 dans les hépatites à l'halothane, anti-CYP1A2 avec la dihydralazine... Il n'est pas clairement établi que ces autoanticorps sont des acteurs plutôt que de simples témoins des lésions hépatiques. 

c - réponse immunitaire non-spécifique : 

Elle pourrait être activée par la nécrose hépatocytaire. La production de nombreuses cytokines et chimiokines pro-inflammatoires est augmentée au cours des hépatopathies médicamenteuses (ROI, NO, TNF-alpha, IL-1...) et elles pourraient participer à l'aggravation des lésions. Les cellules de Kupffer peuvent aussi être activées et intervenir par leurs capacités de phagocytose et de production de nombreux médiateurs de l'inflammation.

Mais la réponse immunitaire non spécifique produit aussi des médiateurs anti-inflammatoires. La modulation de cette réponse pourrait par conséquent avoir soit un rôle délétère soit au contraire un rôle protecteur.

3 - Modalités de la mort celllulaire : 

La mort cellulaire par nécrose ou par apoptose résulte de dysfonctions mitochondriales avec inhibition de la bêta-oxydation, source de stéatose, et/ou de la chaine respiratoire qui provoque un déficit énergétique responsable, selon sa sévérité, de dysfonctionnement ou de mort cellulaire.
L'ouverture du pore de transition de perméabilité mitochondriale (PTPM) sous l' action de métabolites réactifs ou d' une réaction immunitaire peut également conduire à la mort cellulaire par nécrose si elle intéresse toutes les mitochondries, par apoptose si elle est moins brutale. En augmentant la perméabilité des mitochondries aux solutés provenant du cytosol, cette ouverture induit un effondrement des stocks d'ATP et la rupture de la membrane mitochondriale qui libère des molécules pro-apoptotiques comme le cytochrome c.