Quelles indications de la NAC en

Quelles indications de la NAC en 2009 ?

P. Saviuc

Centre de Toxicovigilance, CHU, 38043 Grenoble Cedex 9

La N-acétylcystéine (NAC) est un antidote efficace capable de prévenir l'hépatite induite par les fortes expositions aiguës au paracétamol. Son utilisation dans cette indication est parfaitement codifiée, depuis plusieurs décennies maintenant. Ainsi, un patient correctement pris en charge dans les 10 heures après l'ingestion va guérir [1]. Il persiste cependant quelques difficultés dans la prise en charge, liées pour l'essentiel :

au terrain de l'intoxiqué : la dénutrition, l'éthylisme chronique, l'existence d'une hépatopathie ou la prise d'inducteurs enzymatiques (notamment du cyp2E1) constituent des facteurs de risques, modifiant l'interprétation du résultat de la paracétamolémie [2] ;
aux circonstances de l'exposition : l'exposition volontaire répétée à des doses supra thérapeutiques de paracétamol, le recours à des formes retard (non disponibles en France), les surdosages thérapeutiques importants (lors d'algies dentaires par exemple), ne permettent pas l'utilisation du nomogramme de Rumack et Matthew pour interpréter le résultat de la mesure de la paracétamolémie [2,3]. Même si des propositions ont été faites [4], il n'existe pas de consensus actuellement dans ces situations. Lors de l'ingestion répétée de doses supra thérapeutiques, il est proposé d'administrer la NAC si, à l'admission, la paracétamolémie dépasse 10 ml/L ou si les ASAT / ALAT dépassent 50 UI/L [5] ;
aux circonstances mêmes de la prise en charge. L'heure inconnue de l'ingestion nécessite de calculer la demi-vie d'élimination plasmatique du paracétamol [6]. Une prise en charge tardive (au-delà de 10 heures après l'ingestion), parfois alors que des signes digestifs sont déjà présents, rend le recours à l'utilisation de la NAC peu efficace. La NAC est donc débutée dès l'admission si la prise en charge est tardive (> 8 heures après l'ingestion) ; elle est à poursuivre ou à stopper selon le résultat de la paracétamolémie [7]. Administrée à partir de la 16e heure, la NAC n'est pas efficace pour prévenir l'apparition de l'hépatotoxicité [1]. En revanche, des études ont montré qu'une telle administration diminuait la gravité de l'atteinte hépatique [8,9], probablement du fait de propriétés hémodynamiques de la NAC montrées dans l'hépatite fulminante induite par le paracétamol [10] et de modifications de la microcirculation locale [11]. Ainsi, au stade de la cytolyse hépatique, le protocole NAC est débuté puis poursuivi jusqu'à l'amélioration des transaminases.

Dans tous les cas, pour limiter le risque d'apparition de réactions anaphylactoïdes, la dose de charge du protocole intraveineux doit être administrée en 60 minutes au lieu des 15 minutes indiquées dans le Vidal [12].

Malgré ces difficultés, l'utilisation de la NAC comme antidote de l'intoxication par paracétamol constitue un « modèle ». L'efficacité de la NAC a été montrée expérimentalement in vitro et chez l'animal ; elle est cliniquement démontrée chez l'homme. La NAC est facilement disponible, peu iatrogène même aux fortes doses requises dans cette indication. La physiopathologie de l'intoxication par paracétamol est parfaitement connue [13], en particulier la génération d'un métabolite électrophile réactif (MR) débordant à fortes doses les capacités de détoxication (épuisement du glutathion [GSH] par consommation de cystéine), tout comme l'action de l'antidote apportant la cystéine qui permet la régénération du GSH et la restauration des mécanismes de défense. Le toxique, éliminé sous forme de conjugués cystéine ou mercapturique (= conjugué avec l'acétylcystéine), n'est plus disponible pour exercer son action. D'autres effets de la NAC sont discutés, probablement marginaux dans ce contexte : liaison entre MR et GSH (piégeage de radicaux réactifs), action antiradicalaire non spécifique limitant le stress oxydatif, donneur de sulfates inorganiques disponibles pour la sulfoconjugaison.

La situation est loin d'être aussi claire pour d'autres toxiques. La NAC a pu être proposée dans beaucoup d'intoxications et dans le pré traitement de situations à risque (produits de contraste chez l'insuffisant rénal par exemple). Pour pouvoir justifier le recours à la NAC comme antidote, plusieurs points devraient être vérifiés : connaissance du mécanisme de l'intoxication (formation de dérivés mercapturiques, déplétion critique en GSH, mais aussi absence de toxicité du dérivé mercapturique formé), temporalité (effet du pré traitement, du post traitement, délai d'administration cohérent avec les réalités de la prise en charge), modèles utilisés permettant de revendiquer un effet favorable (cellule, animal.) et bénéfice clinique pour le patient (groupe contrôle, critère de jugement et effectifs ad hoc). Ces conditions sont très rarement réunies en dehors du paracétamol.

Un certain nombre d'hydrocarbures halogénés (tétrachlorure de carbone, bromobenzène, 2-chloroéthanol, chloroforme, 1,2-dicholoropropane.) induisent une production de radicaux réactifs responsables d'une atteinte hépatorénale +/- une déplétion du glutathion [14,15]. La NAC a été utilisée dans de courtes séries de cas, la plus convaincante étant une série de 13 intoxiqués par le tétrachlorure de carbone (ce dernier n'est plus utilisé actuellement) [16]. En revanche, le métabolisme de certains dihaloéthanes, en particulier le 1,2-dibromoéthane et le 1,2-dichloroéthane, génèrent des métabolites réactifs dépendant de la voie du glutathion (l'apport de cystéine pourrait donc en favoriser la production), formant des adduits avec les macromolécules, en particulier l'ADN (mutagénèse) [17]. La néphrotoxicité de l'hexachloro-1,3-butadiène, comme celle d'autres alcènes halogénés, dépendrait de la formation de dérivés mercapturiques toxiques [17]. Malgré la présence d'arguments théoriques pouvant justifier l'utilisation de la NAC, il n'y a pas ou peu de publications montrant son efficacité [18] ; l'indication doit en être bien réfléchie.
Le diméthylformamide est un solvant pouvant induire d'une manière retardée une hépatite cytolytique. Le métabolisme implique le glutathion ; la formation de N-acétyl-S-(N-méthylcarbamoyl)-cystéine et la déplétion en glutathion sont documentées (mais n'impliquant peut être pas le métabolite réactif) [17]. La publication de cas isolés suggère l'efficacité de la NAC [19], et son administration est recommandée. Au-delà d'une démonstration formelle de l'efficacité, l'une des questions qui reste posée est celle, compte tenu de la cinétique du toxique, de la durée de l'administration de la NAC.
Dans l'intoxication phalloïdienne, l'utilisation de la NAC repose sur des bases physiopathologiques et expérimentales faibles (les amatoxines ne sont pas métabolisées ; des effets radicalaires, majorés par des inducteurs enzymatiques, ont été montrés ; au moins 2 études expérimentales ont montré l'absence d'effets de la NAC chez le rongeur [20,21]). L'action pourrait être non spécifique. La publication de plusieurs séries de cas suggère ou affirme une réduction de la mortalité [22,23], alors qu'un biais de recrutement apparait vraisemblable. Dans une revue rétrospective de 2108 cas de syndrome phalloïdien dont 192 traités par la NAC seule ou associée, un effet sur la réduction de la mortalité est retenu [24]. L'administration de NAC est recommandée malgré l'absence de démonstration de son efficacité.
En dehors des indications non toxicologiques de la NAC (HIV, maladies pulmonaires.) [25], un certain nombre d'études expérimentales et de rapports de cas d'intoxication se sont efforcés de documenter les effets supposés de la NAC sur différents modèles, en pré ou post traitement, dans des domaines variés de la toxicologie ou de la pharmacologie [26]. Ces domaines intéressent : i) les solvants non halogénés (acrylonitrile, peroxyde de méthyléthylcétone) ; ii) l'action chélatrice sur certains métaux (arsenic, cadmium, chrome, méthylmercure, or, plomb) ; iii) la protection des effets délétères lors de l'administration de cytostatiques (adriamycine, bléomycine, cisplatine et ses dérivés, doxorubine, ifosfamide, méthotrexate) ou d'antimicrobiens (amphotéricine, gentamicine surtout, rifampicine, vancomycine) ; iv) les anticholinestérasiques (organophosphorés et carbofuran) ; v) les irradiations ; vi) la prévention des effets pulmonaires de l'inhalation de particules, de fumées de cigarettes, de phosgène ou de perfluoroisobutène ; vii) l'amélioration de marqueurs d'hépatopathies d'origine alcoolique. En dehors de l'action chélatrice, la grande majorité de ces effets semblent liés à une action non spécifique, antiradicalaire, limitant le stress oxydatif, révélée par la mesure d'activités enzymatiques ou de marqueurs de lipoperoxydation.
Même si quelques cas d'intoxication humaine ont été publiés, dans beaucoup de ces situations, le prolongement clinique semble lointain,
L'utilisation la plus discutée de la NAC concerne la protection des effets indésirables, en particulier rénaux, liés à l'utilisation des produits de contraste [27]. Au-delà des faits expérimentaux, de nombreuses études cliniques, contrôlées, randomisées, ont été menées (plusieurs dizaines d'études recensées ces dernières années), la NAC étant utilisée per os/par voie parentérale, en pré +/- post traitement, pouvant être associée à d'autres modalités comme l'addition de bicarbonates à l'hydratation. Les résultats des études cliniques sont contradictoires, le critère de jugement lui-même (effet sur la fonction rénale ou simple diminution de la créatinine) étant discuté [28]. Les résultats des méta-analyses le sont aussi : trois groupes d'études peuvent être séparés, celui sans effet montré, celui rassemblant un petit nombre d'études avec des effets protecteurs importants (études plutôt anciennes, à faibles effectifs), celui regroupant des études plus nombreuses (plutôt récentes) montrant un faible effet [29]. Une récente étude prospective, contrôlée, randomisée en double aveugle, ne montre pas d'effet supplémentaire de la NAC à l'association hydratation + bicarbonate de sodium [30].

Tous les effets rapportés de la NAC résultent pour beaucoup d'une action contre le stress oxydatif ; il s'agit plutôt d'un traitement « antitoxique » au sens large que d'un traitement antidotique.

La préconisation d'une utilisation de la NAC comme antidote doit être conditionnelle à l'évidence de la mise en ouvre dans la détoxication de la voie du glutathion (élimination du métabolite réactif sous la forme de conjugué cystéine ou mercapturique, déplétion en glutathion). Dans tous les cas, il convient de s'assurer que l'activation métabolique ne dépend pas cette voie de conjugaison. Le recours à un centre antipoison peut s'avérer nécessaire.

L'utilisation de la NAC dans des indications peu fréquentes doit être accompagnée d'une documentation clinique et analytique suffisamment pertinente du cas d'intoxication, de façon à permettre les évaluations du futur. Là aussi, le recours à un centre antipoison peut s'avérer nécessaire.