Foie et toxiques : Aspect cliniques

E. Dupuis

Service d'Hépatologie du Professeur JP. Vinel - Hôpital Purpan Toulouse

Quelques définitions nécessaires en premier lieu, pour bien se comprendre entre différentes spécialités.

1 - Hépatite cytolytique, si le rapport TGP/ PA ou ALAT /PA est supérieur à 5.

2 - Hépatite cholestatique, si le rapport TGP /PA ou ALAT/PA est inférieur ou égale à 2.

3 - Hépatite mixte, si le rapport est compris entre 2 et 5.

4 - On parle d'hépatite aigue, si les anomalies des tests hépatiques ont duré moins de trois mois.

5 - L'insuffisance hépatique aigue se caractérise par l'apparition chez un sujet au foie antérieurement sain d'une encéphalopathie associés à des signes témoignant de la nécrose hépatocytaire : ictère, troubles de la coagulation, des anomalies cardiovasculaires et ventilatoires.

6 - La notion d'insuffisance hépatique fulminante a été introduite pour la première fois en 1970 par Trey et Davidson, pour désigner une maladie hépatique aigue compliquée d'une encéphalopathie hépatique survenant dans les 8 semaines, qui ont suivi l'apparition des premiers symptômes.

Il s'agit d'une terminologie, adapté à la durée de vie de l'halothane, qui est peu reproductible en pratique clinique.

7 - Bernuau propose une autre nomenclature en 1986, qui prend en compte la gravité de l'insuffisance hépatique (IH), de l'existence d'une encéphalopathie hépatique (EH), quelque soit son stade et de l'intervalle de temps (IdT) entre l'apparition de l'encéphalopathie et l'ictère.

	Facteur V	EH	IdT
IH modérée	50 à 75 %	Absente
IH sévère	< 50 %	Absente
IH fulminante	< 50 %	Présente	< 2 semaines
IH subfulminante	< 50 %	Présente	< 2 semaines et 3 mois

8 - En 1993, une autre nomenclature par le Professeur O' Grady a été proposé distinguant les IH aigue en trois stades selon l'intervalle de temps entre l'apparition de l'ictère et l'apparition de l'EH :

• IH hyperaigue ou fuminante, pour un in intervalle < 7 jours.
• IH aigue, pour un in intervalle compris entre 8 et 28 jours.
• IH sub aigue, pour un in intervalle compris entre 5 et 12 semaines.

9 - Classification clinique de l'encéphalopathie hépatique :

Stade II : idem et flapping tremor ou astérixis.
Stade III : confusion ou désorientation temporo spatiale
Stade IV : coma

Glasgow < 3 ou 4 : possible.
L'évaluation de l'encéphalopathie hépatique peut être rendue difficile en cas d'intoxication polymédicamenteuse, comprenant notamment des benzodiazépines.
Celles-ci peuvent être antagonisées par l'anexate.
Le Number Connection Test (NCT) nous aide à appréhender l'encéphalopathie infraclinique.
Il 's'agit d'une mesure objective du degré de vigilance.

10 - Critères de Beaujon ou Clichy de transplantation hépatique :

- EH de grade III-IV associée à un Facteur V :

• < 20 %, si âge strictement inférieur 30 ans.
• < 30 %, si âge supérieur ou égal à 30 ans.

11 - Critères du King's College Hospital liée au paracétamol :

- EH de grade III-IV.

- Créatinine supérieur à 300 micromol/l.

- INR supérieur à 7.7 mmol/l

OU

PH artériel < 7.3 ou lactates supérieur à 3 mmo/l, après expansion.

12 - Critères du King's College Hospital NON liée au paracétamol :

INR supérieur à 7.7

OU

Au moins trois critères suivants :

- Age < 10 ans ou supérieur à 40 ans.

- Etiologie virale non A, non B, médicamenteuse, Wilson.

- Formes aigues ou subaiguës (ictère supérieur à 7 jours avant l'EH).

- INR supérieur 3.85.

- Bilirubine supérieur 17 mgr/dl.

13 - Causes curables d'hépatite aigue :

- Paracétamol : NAC.

- Herpés simplex virus : Zovirax.

- Budd Chiarri : TIPS.

- Hépatite autoimmune : Corticoides.

- Wilson : D peniccillamine.

- HELLP Syndrome et stéatose aigue gravidique : accouchement.

- Hépatite aigue B : analogues.

14 - Physiopathologie de la toxicologie du paracétamol :

Le paracétamol représente 50 % des hépatites fulminante en France, ingérées à dose suprathérapeutiques (dépassant les 200 mg/kg/j).
L'insuffisance hépatique apparaît 48 à 72 heures après l'ingestion du médicament.
La toxicité médicamenteuse par le paracétamol est directe, dose dépendante et secondaire à la formation de métabolite réactif et toxique.
Le paracétamol est principalement métabolisé par au niveau hépatique par glucurono et sulfo-conjugaison en métabolite, non toxique (80% des métabolites).
Une faible fraction, représentant moins de 5 % du métabolisme total l'est par le cytochrome p 450 et entraîne la formation d'un métabolite actif :
la N Acetyl p-Benzoquinoneimine (NAPBQI).
A noter, que le principal cytochrome est inductible par la consommation chronique d'alcool.
Dans les conditions normales, cette fraction (NAPBQI) est détoxifiée par conjugaison à l'aide du glutathion intacellulaire.
Si la quantité de NAPBQI dépasse les capacités de détoxicification du glutathion, on assiste à une accumulation de N Acetyl benzoquinoneimine, qui est la cause de la nécrose hépatocytaire.

Le paracétamol peut se révéler être toxique pour des doses thérapeutiques, lorsqu'elles sont associée à l'éthylisme chronique, la dénutrition, le jeûne, à la coprescription d'inducteur enzymatique.

L'évolution de la cytolyse est MONOPHASIQUE.

15 - Hépatite à l'acide valproique

Deux FORMES d'hépatotoxicité :

- Augmentation des transaminases asymptomatique, fréquente (40 %), réversible, dose dépendant.

- Stéatose microvésiculaire.

. Principalement chez les enfants.
. Non dose toxique.
. Mortalité élevée : 2%. (I. hépatique, profonde hypoglycémie)

Facteurs favorisants :

- Maladies métaboliques sous jacentes
( hépatotoxicité lié à une dysfonction mitochondrial)

- Polythérapie ( phénytoïne, phénobarbital)

16 - Hépatite Phalloïdienne :

. Toujours y penser.
. Notion de saison, mais attention aux champignons surgelés.
. Description des champignons.
. Syndrome cholériforme avec diarrhée et vomissements dans les 48 Premières heures.
. Traitement symptomatique avec rééquilibration hydroélectrolytique.
. Traitement spécifique :
Pénicilline G : 40 millions d'unités NON VALIDE
Vitamine C : 3 gr/j
Légalon

Etude rétrospective, 25 patients.

L'évolution BIPHASIQUE des Transaminases est un facteur de mauvais pronostic
(Foie de choc, puis atteinte directe du foie par la toxine), ainsi que le sexe féminin.
Critères de transplantation de Beaujon non adaptés : sélection trop tardive des patients candidats à la greffe.

. Etude allemande rétrospective, multicentrique de 1967 à 2002.
265 Patients, dont 202 suivis à l'hôpital de Munich.

Les deux critères combinés : TP < 25 % et créatinine au troisième jour >107 micromol/l
Permettent une spécificité de 98 % et une sensibilité de 100 %.

17 - MARS

" Dialyse hépatique " à l'albumine.

Etude FULMAR , avec pour promoteur le centre Paul Brousse de Villejuif.

Etude prospective, contrôlée, randomisée, multicentrique, dont Purpan.

But : évaluer la survie des patients à 6 mois avec ou sans transplantation hépatique.

Patient et méthode : hépatite aigue fulminante ou subfulminante avec critères de transplantation hépatique de Clichy ou anglais.

2 bras :

- transplantation hépatique, dit conventionnel
- MARS + ou - transplantation en attente du greffon.

Cause principale d'HF : paracétamol = 38 %. 102 patients.

Les résultats seront développés ultérieurement par le Professeur Samuel.