Actualités dans l'hépatotoxicité des médicaments

Christophe Bureau

Service d'Hépato-Gastro-Entérologie. Fédération Digestive Purpan CHU Toulouse
bureau.c@chu-toulouse.fr

La toxicité des médicaments constitue un problème de santé majeur. La contribution hépatique, sans être la plus fréquente, est importante à prendre en considération par sa gravité. En effet, les atteintes hépatiques représentent la première cause de mortalité liée à la prise de médicaments et la principale cause de retrait de ceux-ci du marché pharmaceutique. Le paysage de l'hépatotoxicité médicamenteuse est en perpétuelle évolution. Malgré une littérature abondante dans ce domaine, les données épidémiologiques sont finalement limitées et basées essentiellement sur des analyses rétrospectives faites à partir des notifications spontanées. Récemment, deux études prospectives viennent d'apporter des informations plus précises sur l'épidémiologie de la toxicité hépatique médicamenteuse. La première étude prospective a été centrée sur les causes d'insuffisance hépatocellulaire aiguë à partir de 17 centres de soins intensifs aux Etats-Unis, regroupant 308 malades sur une période de 41 mois. Cette étude montre que la première cause est l'intoxication massive au paracétamol (39 % des cas, 41 % des cas en 2007 pour 1600 insuffisances hépatiques aiguës). Les causes médicamenteuses idiosyncrasiques représentent 13 % des cas (hépatites virales A et B combinées = 12 %). Une seconde étude, réalisée en France dans la Nièvre sur la période 1997-2000 et concernant un bassin de population de 81 000 personnes, a permis d'évaluer l'incidence de l'hépatotoxicité à près de 14 /100 000. Cette étude montre aussi que la prévalence des accidents hépatiques médicamenteux dans la population française pourrait être 16 fois plus élevée que celle évaluée d'après les notifications spontanées aux centres de Pharmacovigilance.

Le tableau 1 montre la classification des différents types de DILI (drug induced liver injury) et les médicaments les plus souvent impliqués dans ces atteintes hépatiques. Les médicaments les plus fréquemment impliqués dans les atteintes hépatiques aiguës dans les séries les plus récentes sont présentés dans le tableau 2.

Nous avons choisi dans ce chapitre quelques actualités et classes médicamenteuses : psychotropes, antirétroviraux, 2 antibiotiques, thiazolidinediones, hypolipémiants, des médicaments utilisés dans les maladies inflammatoires de l'intestin et quelques plantes.

1 Psychotropes

Buprénorphine :

De rares cas d'hépatite aigues résolutives ont été décrits quand ce médicament est utilisé par voie orale à dose substitutive.

Des hépatites aigues cytolytiques avec un risque d'insuffisance rénale aigue sont rapportées quand son usage est détournée par voie veineuse : la toxicité serait mitochondriale.

Cannabis :

La consommation quotidienne de résines de cannabis est un facteur aggravant de la vitesse de progression de la fibrose chez les patients atteints d'une hépatite chronique virale C.

Anti-dépresseurs :

Une enquête de pharmacovigilance réalisée à Montpellier en 2004 a relevé 158 cas qui impliquaient : paroxétine dans 63 cas, fluoxétine : 45 cas, citalopram : 30 cas, sertraline : 18 cas, fluvoxamine : 2 cas. La nefazodone a étéretirée du marché pour le risque d'insuffisance hépatique aiguë.

- Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine donnent des hépatites aiguës surtout cytolytiques avec des formes sévères dans près d'un cas sur 2 et plusieurs cas mortels. Le mécanisme est mal connu.

- Inhibiteurs de la monoamine oxydase : Iproniazide : hépatites aigues surtout de type cytolytique avec des cas d'hépatites graves/fulminantes. Présence d'anticorps anti-mitochondrie de type 6 Spécifiques = véritable sérodiagnostic

- Imipraminiques (anti-dépresseurs tricycliques) : Clomopramine, imipramine, desipramine : hépatites aigues de tout type, rares hépatites graves/fulminantes. Amineptine, tianeptine : hépatites cholestatique/mixtes, rares cas de cholangite (prolongée très rare, mécanisme type allergique (métabolites réactifs)

Phénothiazines (anti-psychotique structure tricyclique) :

Chlopromazine, cyamemazine : hépatites aigues surtout cholestatiques pseudoangiocholitiques avec des cas de cholangites aigues ou chroniques. Mécanisme type allergique (métabolites réactifs)

2 Antirétroviraux (ARV)

Depuis leur introduction en 1996, l'utilisation des ARV a transformé le pronostic des patients infectés par le VIH. L'augmentation des transaminases est une des premières causes d'effets secondaires au cours du traitement par les ARV. Ainsi près de 10 % des patients ont une augmentation des transaminases à l'introduction du traitement et près de 30 % ont une élévation modérée des transaminases sous traitement par ARV au long cours. Plusieurs mécanismes physiopathogéniques peuvent rendre compte de la toxicité hépatique.

Une restauration immune : elle concerne principalement les patients coinfectés par le VHB ou le VHC. La biopsie hépatique montre des signes d'activité, liées à l'infection par le virus B ou C.

Une toxicité mitochondriale : les inhibiteurs nucléos(t)idiques de la transcriptase inverse principalement AZT zidovudine, ddI didanosine et d4T stavudine entrainent une déplétion de l'ADN mitochondrial qui conduit à une baisse de la production d'ATP et des perturbations de la ?oxydation des acides gras. Ils peuvent induire une stéatose hépatique voire une stéatohépatite et une acidose lactique.

Une réaction immunoallergique : des cas d'hépatite aigue sévère ont été rapportés avec des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse principalement la névirapine. Le recul n'est pas suffisant pour les deux derniers développés : TMC 125 (étravirine) et TMC278 (rilpivirine). Ces inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse sont métabolisés dans le foie par le CYP3A4. Dans cette classe la névirapine est un inducteur des antiprotéases des contraceptifs oraux et de la rifampicine. La survenue d'une rash et d'une hypersensibilité quelques semaines après l'introduction de névirapine était observée chez près de 2 % des patients.

Une toxicité directe dose dépendante : elle concerne les inhibiteurs de protéase (IP) et l'éfavirenz. Neuf IP sont actuellement disponibles dont un (ritonavir) est utilisé pour ses propriétés inhibitrices du CYP3A4. Les autres IP, inhibiteurs du CYP3A4, peuvent augmenter les taux plasmatiques des médicaments associés et entraîner une toxicité. Enfin certains IP (indinavir, atazanavir) inhibent la glycuroconjugaison de la bilirubine. Pour exemple, jusqu'à 50 % des patients traités par atazanavir avaient une augmentation de la bilirubine > 2,5 N au cours des essais cliniques. La toxicité de l'efavirenz (inhibiteur non nucléosidique) se rapproche de celle des IP (dose dépendante et prévisible).

Le développement du premier des antagonistes du CCR5 a été arrêté en raison de sa toxicité hépatique (aplanir). Deux autres antagonistes sont en cours de développement. Leur métabolisme implique le CYP3A4. De développement plus récent, les inhibiteurs de fusion (T20 fuzeon) et les anti-intégrases (raltegravir, isentress) ont peu de cas décrits. Le métabolisme du raltegravir implique une glycuroconjugaison.

3 Antibiotiques

La prise d'antibiotiques est la cause d'hépatite médicamenteuse non fulminante la plus fréquente. Les cas les plus souvent rapportés sont liés à : l'amoxicilline/acide clavulamique, minocycline, nitrofuratoine, trimetoprine-sulfaméthoxazole, trovofloxacine.

L'amoxicilline/acide clavulamique (Augmentin®) :

Le taux est de 1 à 10 / 100 000 personnes exposées. La forme typique est la survenue d'une hépatite cholestatique quelques semaines après l'arrêt du médicament (de 1 à 8 semaines). Des cas de cholestase prolongée avec ductopénie sont rapportés. Dans une série récente le risque de survenue d'une forme sévère était proche de 3 % en cas de forme symptomatique.

Telithromycine (Ketek®) :

C'est un dérivé semi-synthétique des macrolides de la classe des ketolides. Le taux d'augmentation des TA > 3N est proche de 3 %. Des cas d'hépatites aiguës sévères sont déjà décrits avec des décès.

4 Thiazolidinediones

Ce sont des médicaments qui permettent d'augmenter la sensibilité à l'insuline par l'activation de l'isoforme?? de PPAR. La première molécule de cette classe, la troglitazone, a été retirée du marché américain en 2000 après la description de 94 cas d'hépatite aiguë sévère. Les molécules de 2eme génération (rosiglitazone et pioglitazone) semblent moins héptotoxiques avec des taux d'augmentation des transaminases comparables à ceux observés dans le groupe placebo. Néanmoins, des cas d'hépatites aiguës graves et fulminantes sont déjà décrits pour les 2, si bien que la surveillance des transaminases est recommandée chez les ces patients et l'arrêt du médicament si la TA deviennent > 3N. L'intérêt de ces molécules dans le traitement de la stéatohépatite non alcoolique n'est pas démontré.

5 Hypolipémiants

Fibrates :

Ils constituent la famille la plus souvent mise en cause. L'augmentation modérée des transaminases est fréquente. L'hépatite symptomatique généralement cytolytique ou mixte, survient principalement avec le fénofibrate et le clofibrate. Le nombre d'atteintes hépatiques cliniques rapportées est finalement faible par rapport aux millions de prescriptions même s'il y a indéniablement une sous-estimation. On peut donc considérer que la toxicité hépatique clinique des fibrates est très faible et très probablement inférieure à 1 pour 10 000. Le médicament le plus souvent en cause avec plus de 20 cas répertoriés est le fénofibrate. Ce plus grand nombre ne reflète pas forcément un plus grand risque de toxicité mais peut-être une plus grande prescription. Pour d'autres médicaments comme le clofibrate, le bézafibrate, le gemfibrozil, le ciprofibrate et le béclofibrate, seuls quelques cas ont été publiés. Le mécanisme d'hépatotoxicité des fibrates n'est pas bien connu. Il n'y a pas de signe en faveur d'une toxicité directe étant donné l'absence de relation avec la dose administrée. Un travail récent suggère que l'hépatotoxicité du clofibrate pourrait mettre en jeu une atteinte mitochondriale via un stress oxydatif. D'autres éléments sont plutôt en faveur d'une réaction allergique : la rareté de l'évènement, l'existence de signes d'hypersensibilité dans certains cas, en particulier la présence d'anticorps anti-noyaux à titre élevé. Ainsi, certaines atteintes simulent une hépatite auto-immune.

Statines :

Atorvastatine, lovastatine et simvastatine sont métabolisés par le CYP3A (seulement une partie pour la pravastatine). Leur administration s'accompagne très fréquemment d'une augmentation modérée des transaminases au cours des trois premiers mois de traitement. L'augmentation entre 2N - 3N est observée dans 1 à 3 % des cas pour la plupart des médicaments de cette classe en particulier la pravastatine, la fluvastatine, la lovastatine et la simvastatine alors qu'elle est environ de 0,7 % pour l'atorvastatine. Très souvent, cette élévation de transaminases régresse alors même que l'administration du médicament est poursuivie. À l'inverse, la survenue de cas d'atteintes hépatiques symptomatiques est rare. Une meta-analyse qui a inclus 49275 patients n'a pu mettre en évidence un sur-risque de l'utilisation des satines par rapport au placebo : respectivement 1,1 % contre 1 % d'augmentation des TA > 3N. Les données de 9185 patients inclus dans le projet pravastatine ont été analysées et l'incidence de l'augmentation des transaminases > 3N était de à 0,3 % dans le groupe statine contre 0,2 % dans le groupe placebo. Néanmoins, pour certains auteurs, l'hépatotoxicité clinique de cette famille médicamenteuse existe, documentée par plusieurs observations rapportées dans la littérature, et quelques cas avec récidive lors d'une ré-administration. La fréquence d'accidents hépatiques cliniques sérieux est estimée à 0,2 pour 100 000 personnes ce qui est nettement moins élevé que pour d'autres classes médicamenteuses, en particulier les anti-inflammatoires non stéroïdiens. Seulement 3 cas sur 51 741 transplantations pour hépatite fulminante seraient secondaires à la prise de statine. Le mécanisme de toxicité des statines n'est pas clairement défini. Sur le plan clinique, les cas d'atteinte hépatique n'ont pas de caractère spécifique et surviennent à dose thérapeutique. Ils sont considérés dans la plupart des cas comme des phénomènes d'idiosyncrasie avec une susceptibilité individuelle du patient peut-être génétiquement déterminée. Il a été récemment proposé que la toxicité des statines pourrait être liée à une inhibition de la synthèse du mévalonate conduisant à des altérations de l'homéostasie cellulaire.
L'existence d'une élévation modérée des transaminases avant traitement, liée à une stéatohépatite, ne constitue pas une contre-indication de l'utilisation des fibrates ou des statines. Les autres hypolipémiants actuellement utilisés ne sont pas particulièrement hépatotoxiques (quelques cas rapportés avec l'ézétimibe).

6 Hepatotoxicité des traitements des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Thiopurines :

L'utilisation des thiopurines est associée à un risque de toxicité hépatique. Une augmentation asymptomatique des transaminases est l'événement le plus fréquent.

Azathioprine : des cas d'hépatite cholestatique et cytolytiques avec ou sans réaction d'hypersensibilité et des atteintes vasculaires : dilatation sinusoidale, péliose, maladie veino-occlusive et hyperplasie nodulaire régénérative.
6-Mercatopurine : atteintes cholestatiques ou mixtes fréquentes à forte dose
6-thiogunanine : atteinte hépatitique exceptionnelle mais lésions vasculaires hépatiques plus fréquentes.

Le mécanisme d'hépatotoxicité des thiopurines est mal connu. L'azathioprine pourrait diminuer le taux de glutathion dans les cellules endothéliales. Des manifestations d'hypersensibilité en cas de lésions vasculaires plaident pour un mécanisme immunoallergique. Les atteintes hépatitiques semblent liées à une concentration plus élevée du métabolite et de la thiopurine méthyltransférase.

Méthotrexate :

Les atteintes hépatiques sont parfois aiguës mais le plus souvent chronique. Les atteintes hépatiques aigues ont été observées en cas d'utilisation à forte dose. Néanmoins, la toxicité du MTX a été probablement surestimée en raison de nombreux facteurs confondants (consommation excessive d'alcool, syndrome métabolique). Le mécanisme de la toxicité du MTX est mal connu. Les cellules hépatiques étoilées pourraient jouer un rôle et il existe probablement des facteurs génétiques.

Anti-TNF :

On observe une augmentation des transaminases dans près de 40 % des patients traités au long cours pour une maladie de Crohn ou une polyarthrite rhumatoïde. L'atteinte hépatique est rarement symptomatique. Cependant depuis 2003, la FDA a enregistré 134 cas de déclaration spontanée d'insuffisance hépatique aiguë au cours d'un traitement par anti-TNF. Certains de ces cas présentaient les caractéristiques d'une poussée auto-immune. Deux observations ont suggéré qu'il n'y avait pas de toxicité croisée entre les anti-TNF (infliximab et etarnacept) arguant pour un mécanisme de toxicité différent. Un cas récent a décrit une hépatite granulomatoses associée à l'etarnacept.

Dérives de l'acide aminosalicylique :

Mesalazine et olsalazine : les atteintes hépatiques sont rares : cytolytiques, cholestatiques ou mixtes avec un caractère immunoallergique.

Sulfasalazine : utilisée dans en cas de polyarthrite rhumatoïde associée. Atteintes hépatiques cytolytiques, cholestatiques, mixtes ou granulomateuses. De rares cas d'hépatites fulminantes ont été décrits. On observe parfois des manifestations d'hypersensibilité.

Inhibiteurs de calcineurine :

cyclosporine : atteinte cholestatique le plus souvent modérée dose dépendante. La cyclosporine entraîne une diminution de la sécrétion biliaire probablement par inhibition du transport biliaire.

Enfin tous les immunosuppresseurs peuvent réactiver une infection virale.

7 Plantes

JIN BU HUAN (Lycopodiale serratule) :

Utilisée depuis plus de 1000 ans en Chine et 25 ans aux USA comme sédatif.

Hépatite aiguë cytolytique, hépatite chronique, cirrhose.

Mécanisme: surdosage dans l'agent actif : la tétrahydronaphtalène qui a des analogies structurales avec les alcaloïdes de la pyrrolizine.

Kava-Kava (Piper methysticum) :

Plante cérémoniale des îles du pacifique utilisée en Europe comme relaxant / anxiolytique.

> 70 cas d'hépatite recensés et > 15 cas hépatite fulminante (>11 décès/transplantation).

Délai 15 Jours à 1 an - rôle déficit en CYP 2D6 ?

Camellia sinensis (Thé vert) :

Utilisée très largement depuis plus de 4000 ans : « effet amaigrissant », et sur l'asthénie.

Extrait hydro-alcoolique (Exolyse®) : 13 cas d'hépatite recensés, 10 cas hépatite mixte, 1 cas hépatite fulminante. Retrait du marché Avril 2003. Première cause d'hépatotoxicité liée aux plantes en Espagne.

Autres exemples décrits : Senné (Cassia angustifolia ), Scutellaire (Scutelleria), teucrium polium, Prostata (Serenoa), Cathis edulis, Borache (Borago officinalis), Feuille de chaparral (Larrea tridentata), Huile de margosa (Azadirachta indica), « Internet ».

8 Hépatoxicité et hépatopathie chronique :

Le foie est le principal site de biotransformation et de l'excrétion des médicaments. Pour cette raison, les maladies hépatiques peuvent avoir des conséquences importantes sur l'élimination des médicaments et leurs effets thérapeutiques et toxicologiques. Pour des médicaments à forte extraction hépatique, une faible diminution de 10 % de l'extraction conduit à un doublement de la concentration plasmatique. L'activité des cytochromes P450 est nettement diminuée en cas de cirrhose. L'hypoalbuminémie modifie fortement la cinétique des médicaments avec une forte fixation protéique. Les shunts portosystémiques entraînent une augmentation de la concentration plasmatique des médicaments.

En cas d'hépatopathie chronique alcoolique, il existe probablement une augmentation du risque d'hépatotoxicité au paracétamol, aux antituberculeux et au MTX.

En cas de stéatohépatite non alcoolique, il pourrait exister une augmentation du risque d'hépatotoxicité du MTX. En revanche, la toxicité des statines n'est pas augmentée.

Dans les cholestases chroniques, il existe un défaut d'excrétion biliaire et une malabsorption des médicaments liposolubles.